保罗·格林加德（2000年诺贝尔生理学或医学奖得主）

1. 保罗·格林加德（Paul Greengard）

保罗·格林加德 Paul Greengard
**出生**	1925年12月11日 美国纽约州纽约市
**逝世**	2019年4月13日（93岁） 美国纽约州纽约市
**国籍**	美国
**母校**	汉密尔顿学院 约翰·霍普金斯大学
**知名于**	多巴胺信号转导 蛋白质磷酸化在神经信号中的作用
**奖项**	诺贝尔生理学或医学奖（2000年）
**研究领域**	神经科学、分子药理学
**机构**	洛克菲勒大学 耶鲁大学 范德比尔特大学 盖辛格医学院

1. 1. 生平

保罗·格林加德于1925年12月11日出生在纽约市的一个犹太家庭。他的童年并不平坦：母亲在他出生时因难产去世，父亲再婚后他与继母关系紧张。第二次世界大战爆发后，格林加德加入美国海军，在麻省理工学院参加电子学培训。战后，他受益于《退伍军人权利法案》，进入汉密尔顿学院学习数学和物理学，1953年获得学士学位。之后他转向生物物理学，在约翰·霍普金斯大学攻读博士学位，师从诺贝尔奖得主约翰·埃克尔斯（John Eccles）。1953年获得博士学位后，他先后在英国、荷兰和美国的多所研究机构工作，包括伦敦大学、阿姆斯特丹大学、阿尔伯特·爱因斯坦医学院和范德比尔特大学。1968年，格林加德加入耶鲁大学药理学系。1983年，他转至纽约洛克菲勒大学，担任分子与细胞神经科学实验室主任，在此度过了余下的职业生涯。2019年4月13日，格林加德在纽约去世，享年93岁。

1. 1. 学术生涯

格林加德的学术之路始于对离子通道和神经信号电生理机制的研究。然而，他很快就意识到神经系统中存在一个更深层的问题：神经递质如何触发神经元内部的长期变化？

1968年，格林加德发表了关键研究，证明环磷酸腺苷（cAMP）在神经系统中充当第二信使，响应神经递质信号并激活蛋白激酶A（PKA）。他进而发现，PKA通过使特定蛋白质发生磷酸化来改变其功能状态，从而调节离子通道的开放、神经递质受体的敏感性和基因表达。

1970年代，他系统地研究了多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质的信号转导通路。他的实验室率先证明了多巴胺D1受体通过激活cAMP-PKA途径来调节DARPP-32蛋白（多巴胺和cAMP调节的磷蛋白），而DARPP-32又反过来调节蛋白磷酸酶1（PP1）的活性，形成一个精妙的信号级联放大系统。

1980年代至1990年代，他继续深入探索蛋白质磷酸化在突触可塑性和学习记忆中的作用。他还研究了多巴胺信号通路与精神疾病的关系，为精神分裂症和帕金森病的治疗提供了新的分子靶点。

1. 1. 获奖成就

2000年，格林加德与阿尔维德·卡尔森、埃里克·坎德尔共同获得诺贝尔生理学或医学奖。诺贝尔奖委员会特别表彰他"发现多巴胺和多种神经递质通过蛋白质磷酸化和去磷酸化调节突触功能"的贡献。

他获得的其他重要荣誉包括：

- 美国国家科学院院士（1983年） - 美国国家医学院院士（1989年） - 沃尔夫医学奖（1987年） - 迪克森奖（1983年） - 诺贝尔生理学或医学奖（2000年）

1. 1. 历史贡献

格林加德的科学遗产极为深远，主要体现在以下几个方面：

1. **神经信号转导的磷酸化理论**：他开创性地揭示了神经递质信号的传递不仅涉及神经元的电活动，更涉及一系列精密的分子磷酸化级联反应，这是理解神经系统长期可塑性的基础。 2. **DARPP-32的发现**：他发现DARPP-32蛋白是多种神经递质信号通路的关键整合分子，它像一个"开关"一样调节着纹状体中的信息处理。DARPP-32已成为研究成瘾、精神分裂症和帕金森病的重要分子靶标。 3. **精神疾病的分子基础**：他关于多巴胺信号转导通路的研究为理解精神分裂症、抑郁症、成瘾和注意缺陷多动障碍的分子机制提供了框架。 4. **影响药物开发**：磷酸化级联反应中的关键酶（如PKA和PP1）已成为新型精神疾病药物的重要靶点。

格林加德的工作将神经科学从传统的电生理和神经化学层面提升到了分子信号转导的层面，极大地拓展了我们对大脑工作方式的认识。

1. 1. 轶事典故

格林加德是一位作风严谨的铁腕科学家，但同时也充满人文关怀。他的妻子乌苏拉·格林加德（Ursula Greengard）是一位知名的钢琴家和作家，两人在洛克菲勒大学的科学与艺术的碰撞中互相启发，成为纽约知识界的一对传奇伉俪。

格林加德最鲜为人知的一面是他对性别平等的坚定支持。他和妻子注意到女性在科学界面临的不公正待遇后，于2004年共同设立了"格林加德女性神经科学奖"（Greengard Prize），每年奖励一位杰出的女性神经科学家，奖金高达50,000美元。这一奖项在科学界引起了广泛关注，有力地促进了女性在神经科学领域的发展。

值得一提的是，格林加德的两个妹妹投身于人文艺术领域，他的外甥——电影《大白鲨》的导演史蒂文·斯皮尔伯格（Steven Spielberg）——是格林加德的亲戚。格林加德曾开玩笑说："斯皮尔伯格拍电影，我在实验室拍显微镜。"

格林加德直到晚年仍每天早早来到实验室，亲自指导研究生。他曾说："基础科学的意义不在于今天你能回答什么，而在于十年后你的发现会带来怎样的改变。"

1. 1. 参考文献

1. Greengard P. (1978). Cyclic nucleotides, phosphorylated proteins, and neuronal function. *Science*. 199(4325):146-152. 2. Greengard P. (2001). The neurobiology of slow synaptic transmission (Nobel Lecture). *Nobel Foundation*. 3. Walaas SI, Greengard P. (1991). Protein phosphorylation and neuronal function. *Pharmacol Rev*. 43(3):299-349. 4. Hemmings HC Jr, et al. (1984). DARPP-32, a dopamine-regulated neuronal phosphoprotein. *Nature*. 310(5977):503-505. 5. Svenningsson P, et al. (2004). DARPP-32: an integrator of neurotransmission. *Annu Rev Pharmacol Toxicol*. 44:269-296.