奥利弗·史密斯（2007年诺贝尔生理学或医学奖得主）
- 奥利弗·史密斯
| 出生 | 1925年6月23日 英国西约克郡哈利法克斯 |
|---|---|
| 逝世 | 2017年1月10日（91岁） 美国北卡罗来纳州教堂山 |
| 国籍 | 美国（1960年代入籍） |
| 身份 | 遗传学家、生化学家、教授 |
| 获奖年份 | 2007年 |
| 奖项类别 | 诺贝尔生理学或医学奖 |
| 获奖理由 | 因在利用胚胎干细胞在小鼠中引入特异性基因修饰（基因打靶）方面的开创性贡献 |
- 生平
奥利弗·史密斯（Oliver Smithies，1925年6月23日—2017年1月10日），英裔美国遗传学家和生化学家，2007年诺贝尔生理学或医学奖得主。他出生于英国西约克郡哈利法克斯的一个保险精算师家庭。他小时候体弱多病，但学业成绩优异。1943年他考入牛津大学贝利奥尔学院学习医学，但很快转向化学和生理学。1947年获化学学士学位，1951年获生物化学博士学位。1953年他移居美国，先后在多伦多大学和威斯康星大学麦迪逊分校工作，1960年加入威斯康星大学遗传学与医学遗传学系，1988年转至北卡罗来纳大学教堂山分校病理学和实验医学系。他在北卡一直工作至2017年去世，享年91岁。史密斯是英国皇家学会外籍院士、美国国家科学院院士。
- 学术生涯
史密斯的学术生涯极其漫长、丰产且具有惊人的多样性。他的早期工作是在威斯康星大学完成的，最著名的贡献之一是发明了淀粉凝胶电泳技术——一种将蛋白质混合物按电荷和大小分离开来的方法。这项技术在1950年代至1960年代广泛应用于蛋白质多态性分析和群体遗传学研究，对推动人类遗传和进化学领域的发展做出了重要贡献。他还利用这一技术首次发现了人类结合珠蛋白的遗传多态性。
1980年代，当大多数同龄科学家已退休时，已年过花甲的史密斯开启了他学术生涯中最辉煌的篇章——开始了基因打靶技术的研究。当时主流观点认为在哺乳动物中实现同源重组效率太低无法实用，但史密斯凭借他在分子生物学和遗传学方面的深厚功底，以及一种特有的"老派科学家"的执着，着手攻克这一难题。
史密斯的策略与卡佩奇略有不同。他采取了一种更加注重效率优化的方法，通过设计优化的靶向载体——包括使用同源臂更长的载体、"提升"同源重组的频率——在体细胞中实现了可重复的基因打靶。1985年，他第一个发表了在哺乳动物细胞中利用同源重组成功靶向修饰内源基因（β-珠蛋白基因）的论文。
- 获奖成就
2007年，史密斯与卡佩奇和埃文斯共享诺贝尔生理学或医学奖。82岁的史密斯就成为历史上年龄最大的诺贝尔生理学或医学奖得主之一。诺贝尔奖委员会特别强调史密斯在基因打靶中的关键角色——他最早在哺乳动物细胞中证明同源重组可以用作基因打靶的工具。
史密斯的贡献不仅仅是技术。他在1985年发表的β-珠蛋白基因靶向修饰论文中，不仅证明了靶向的可能性，还开创性地利用无启动子的neo选择标记来富集正确重组的克隆，这一"启动子捕获"策略是后来多种靶向载体设计的核心。
史密斯的基因打靶技术直接应用于建立人类疾病的小鼠模型，特别是他和他的学生利用这一技术创建了囊性纤维化、杜氏肌营养不良症等多种遗传病的小鼠模型，极大地推动了这些疾病的病理机制研究和药物开发。
- 历史贡献
史密斯的科学贡献从时间跨度上覆盖了分子生物学从初始到成熟的整个时期。在1950年代，他发明了淀粉凝胶电泳，为蛋白质分析提供了关键工具。在1980年代至1990年代，他开创了哺乳动物细胞中基因打靶技术，为功能基因组学开辟了道路。在一个科学家的职业生涯中实现这两个里程碑式的贡献，在科学史上非常罕见。
史密斯基因打靶工作的核心洞见在于：他认识到内源基因在同源重组中会被正选择压力所富集。传统的随机整合无法提供重组效率，但通过设计巧妙的筛选策略（如无启动子neo捕获或正负选择），即使是低频的同源重组事件也能够被可靠地检测和分离。他的"启动子捕获"方法是"借用目标"式策略的典范——该策略使选中的ES细胞克隆中高达90%以上都是正确重组的，极大地提高了基因打靶的实用性和可操作性。
史密斯的基因打靶技术还深刻影响了临床遗传学。他创建的小鼠囊性纤维化模型直接促进了对这一致命遗传病病理机制的理解，并为后来开发的CFTR调节剂类药物的临床前评估提供了关键平台。
- 轶事典故
史密斯是一位"终生学习者"的典范。他在50多岁的时候勇敢地转向了基因打靶这一全新领域，此前他甚至没有接触过哺乳动物细胞培养。他的实验室在一间地下室里起步，仪器简陋。同事们回忆起史密斯在地下室通宵工作的情景："他穿着实验室白大褂，戴着老花镜，身边是一堆培养皿和一个破旧的摇床。"
史密斯对实验的执着近乎痴迷。当基因打靶实验不成功时，他会仔细记录每一个细节，然后调整方案从头再来。他的实验记录本闻名遐迩——每一页都写满密密麻麻的笔记，旁边还贴着手绘的示意图。他的学生说："史密斯教授教会我们，科学的秘诀不在于一次做对，而在于坚持做到对。"
他一生保持了对科学的热爱和对年轻人的奖掖。即使在80岁获诺贝尔奖之后，他仍然每天出现在实验室，有时会在咖啡机旁和博士后讨论实验设计。史密斯曾说："我从来没有真正退休——为什么要把最有趣的部分留给别人呢？"这位"老科学家"的热情鼓舞了几代生物学研究者。
值得特别提及的是，史密斯在1950年代发明淀粉凝胶电泳时所采用的"配料"方法——他像做菜一样把水和淀粉混合后加热，然后倒在橡皮犁上铺平——这种用最朴素工具做出重大发明的方法，体现了史密斯最可贵的科学品质：永远用最简单的方案解决最复杂的问题。他最爱说的一句话是："实验设计得越简单，就越不容易出错。"这句话也成为他留给科学界最有价值的智慧之一。
- 参考文献
1. Smithies, O. (1955). "Zone electrophoresis in starch gels: group variations in the serum proteins of normal human adults". *Biochemical Journal*, 61(4): 629–641. 2. Smithies, O. (1985). "Insertion of DNA sequences into the human chromosomal β-globin locus by homologous recombination". *Nature*, 317(6034): 230–234. 3. Nobel Foundation. (2007). "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2007: Mario R. Capecchi, Sir Martin J. Evans, Oliver Smithies". NobelPrize.org. 4. Smithies, O. (2008). "Turning pages (Nobel lecture)". *In: Nobel Lectures in Physiology or Medicine 2006–2010*. 5. Koller, B.H. & Smithies, O. (1989). "Inactivating the β₂-microglobulin locus in mouse embryonic stem cells by homologous recombination". *Proceedings of the National Academy of Sciences*, 86(22): 8932–8935. 6. Snouwaert, J.N. et al. (1992). "An animal model for cystic fibrosis made by gene targeting". *Science*, 257(5073): 1083–1088.