马里奥·卡佩奇（2007年诺贝尔生理学或医学奖得主）

1. 马里奥·卡佩奇

出生	1937年10月6日 意大利维罗纳
国籍	美国（随家庭移民入籍）
身份	分子遗传学家、教授
获奖年份	2007年
奖项类别	诺贝尔生理学或医学奖
获奖理由	因在利用胚胎干细胞在小鼠中引入特异性基因修饰（基因打靶）方面的开创性贡献

1. 1. 生平

马里奥·拉马卡·卡佩奇（Mario Renato Capecchi，1937年10月6日—），意大利裔美国分子遗传学家，2007年诺贝尔生理学或医学奖得主。他出生于意大利维罗纳，童年经历极为坎坷——第二次大战期间，他的母亲被纳粹逮捕送入集中营，年幼的卡佩奇在街头流浪四年，经常食不果腹、衣不蔽体。1946年，母亲奇迹般生还后在街头找到了他。1947年母子二人移居美国。卡佩奇进入宾夕法尼亚安提俄克大学（后转至俄亥俄安提俄克学院）学习，1961年获化学和物理学学士学位。后进入哈佛大学深造，1967年获得生物物理学博士学位。此后他先后在哈佛大学从事博士后研究，1969年至1971年在哈佛医学院担任助理教授，1971年加入犹他大学医学院，1973年成为该校正教授。他在犹他大学几乎度过了整个职业生涯，建立了世界上最具影响力的基因打靶实验室之一。

1. 1. 学术生涯

卡佩奇的学术研究始于对发育生物学和基因表达调控的兴趣。在哈佛大学读博期间，他师从詹姆斯·沃森（DNA双螺旋结构发现者之一），研究原核基因的表达调控。他的博士论文工作阐明了原核生物中蛋白质合成的分子机制，奠定了其严谨的实验生物学基础。

卡佩奇学术生涯中最具转折性的时刻发生在他解决"基因靶向"问题的过程中。1980年代，科学家们面临一个巨大挑战：如何在活体哺乳动物基因组中精确地修改特定的内源基因？传统的基因工程技术只能将外源DNA随机整合到基因组中，效率低且不可控。卡佩奇在1980年代初期提出了一个大胆方案——利用同源重组原理：在体外构建经过修改的"靶向载体"，其中包含与靶基因两侧序列同源的片段，通过细胞内的同源重组机制将修改精确引入靶位点。一系列精巧的实验后，他成功地在哺乳动物细胞中实现了这一目标。

然而，在体细胞中的成功只是第一步。为了得到基因修饰的完整动物，他在1987年转向利用胚胎干细胞（ES细胞）——这种细胞来自早期胚胎，可以分化为任何组织类型。他在ES细胞中完成基因打靶后，将经基因修饰的ES细胞注入小鼠囊胚，最终得到了敲除（knockout）特定基因的完整小鼠。

1. 1. 获奖成就

2007年，卡佩奇与马丁·埃文斯和奥利弗·史密斯共同获得诺贝尔生理学或医学奖，表彰他们"在利用胚胎干细胞在小鼠中引入特异性基因修饰方面的开创性贡献"。基因打靶技术于1989年由卡佩奇、埃文斯和史密斯三人的工作共同完善，成为现代生命科学中最重要的实验工具之一。

卡佩奇的主要贡献在于从理论上证明了同源重组可以在哺乳动物细胞中用于靶向基因修改，并在技术上优化了这一过程。他发现了在靶向载体中引入"正负选择"策略（neo基因的正选择和HSV-tk基因的负选择），大幅提高了筛选正确重组克隆的效率，使基因打靶从"理论可行"变为"实际可用"。

1. 1. 历史贡献

卡佩奇的基因打靶技术是功能基因组学最强大的工具之一。通过该技术创造出的基因敲除小鼠使研究者能够在完整生物体的水平上观察特定基因功能缺失的表型效应。截至2024年，全球已建立超过一万种不同的基因敲除小鼠品系，几乎涵盖了人类基因组中每一个编码基因。

这一技术对生物医学的影响是全方位的。在神经生物学中，通过敲除与学习记忆相关的基因（如CREB、NMDA受体亚基等），研究者首次在分子水平上理解了突触可塑性和记忆形成的机制。在免疫学中，基因敲除小鼠揭示了T细胞和B细胞发育过程中的关键基因。在肿瘤学中，癌基因和抑癌基因的敲除模型为癌症研究提供了最为精确的体内实验系统。在发育生物学中，基因敲除技术使科学家能够追踪每一个基因在胚胎发育不同阶段的作用。

卡佩奇的基因打靶技术还直接推动了向更复杂的基因修饰技术的发展，包括条件性基因敲除（利用Cre-loxP系统实现时空特异性敲除）、基因敲入（将外源基因精密地插入特定基因座）、以及最新的CRISPR-Cas9基因编辑技术。

1. 1. 轶事典故

卡佩奇的早期人生是一个惊人的生存故事。二战期间，四岁的卡佩奇在母亲被捕后独自流浪街头，在意大利北部的小村庄间乞讨和拾荒度日。他在多个家庭间流转，有时与一群流浪儿童结伴，有时独自一人。战后母亲奇迹般地找到他时，他因严重营养不良和疾病显得十分虚弱。他后来回忆说："当时我并不觉得自己可怜——饥饿和寒冷是我所知的全部，这就是生活。"这种早年的艰难磨炼了他面对困难从不退缩的性格。

卡佩奇在实验室里以"不屈不挠的乐观主义者"著称。当他最初向国立卫生研究院（NIH）申请基因靶向研究经费时，评审专家认为这个想法太过疯狂而拒绝了申请。卡佩奇没有被挫败，他自筹资金继续实验。他的学生回忆说："当实验结果不理想时，马里奥会说'我们再试一次，只不过这次用更聪明的方法'。他从不认为任何实验问题是不可解决的。"

卡佩奇是一个业余的钢琴爱好者和摄影家。他常说音乐帮助他思考——当遇到棘手问题时，他会在办公室弹一会儿钢琴。他笑着说："音乐是一种不同的思考模式，它用右脑工作，有时灵感就这样出现了。"

1. 1. 参考文献

1. Capecchi, M.R. (1989). "Altering the genome by homologous recombination". *Science*, 244(4910): 1288–1292. 2. Thomas, K.R. & Capecchi, M.R. (1987). "Site-directed mutagenesis by gene targeting in mouse embryo-derived stem cells". *Cell*, 51(3): 503–512. 3. Nobel Foundation. (2007). "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2007: Mario R. Capecchi, Sir Martin J. Evans, Oliver Smithies". NobelPrize.org. 4. Capecchi, M.R. (2005). "Gene targeting in mice: functional analysis of the mammalian genome for the twenty-first century". *Nature Reviews Genetics*, 6(6): 507–512. 5. Mansour, S.L., Thomas, K.R. & Capecchi, M.R. (1988). "Disruption of the proto-oncogene int-2 in mouse embryo-derived stem cells: a general strategy for targeting mutations to non-selectable genes". *Nature*, 336(6197): 348–352. 6. Joyner, A.L. (1991). "Gene targeting and the generation of mouse models for human diseases". *Current Opinion in Cell Biology*, 3(3): 491–497.